女性生殖系统发育异常与不孕、不育

一、 女性生殖系统的发生


　　女性生殖系统的发生来源于胚胎早期发生时的间质中胚层, 发生、发育从胚胎形成的第3-4周即已开始，一般先经过一段无性别期 (indifferent period) 或称性未分化阶段。此时的生殖器官无论以肉眼或者组织学检查，男女性别均具有相同结构。所有的脊椎动物胚胎期除有一对性腺外均有两套生殖管道，随着性腺分化为卵巢或睾丸，其中一套继续发育，而另一套则退化吸收。


　　就女性生殖系统而言，决定卵巢分化的是性染色体，而决定生殖管道和外生殖器发育的是性激素。


　　1、卵巢的发生、发育


　　（1）原始生殖细胞


　　尿生殖嵴形成


　　此为女性卵巢的原基。人胚4周时由中肾嵴内侧脏壁中胚层表面上皮增厚及深层间充质的增生，使这一部分向体腔内凸出，形成纵行隆起，呈嵴状，称之为生殖(腺)嵴 (goandal ridge)。生殖嵴与其外侧的中肾嵴合称为尿生殖嵴 (urogenital ridge)


　　原始生殖细胞的迁徙


　　人胚第3-4周，在靠近身体尾侧的尿囊基部的卵黄嚢内胚层内，出现大而明显的原始生殖细胞。至胚第5周这些细胞以变形虫运动(伪足) 历经肠道内胚层和肠系膜间充质移行至生殖嵴的上皮中，与生殖嵴上皮共同形成向深面生长的上皮细胞索。原始生殖细胞的迁徙是在生殖嵴的趋化因子诱导作用下完成的。至胚6周原

　　始生殖细胞已完成向生殖嵴内上皮的迁徙。
原始生殖细胞具有诱导性腺发育的作用。如果原始生殖细胞因某种原因未能到达生殖嵴或数量不足，则性腺不发育或发育不良。


　　（2）性腺的分化


　　无性别性腺


　　人胚6周时，生殖嵴的上皮增殖，同时迁徙至生殖嵴的原始生殖细胞增殖加速，上皮细胞及部分原始生殖细胞伸向深面的间充质，形成许多指状的细胞索-----原始性索或称初级生殖腺索(primitive gonadal cords)。这时的性腺不能被区分是睾丸或是卵巢，因此称之为无性别性腺(indifferent gonad)。其结构包括皮质(cortex) 和髓质(medulla)。鉴定6周前胚胎性别可通过染色体核型分析确定。从7-10周,由于性腺巳分化，可通过检查性腺组织结构来确定。


　　性分化阶段


　　当胚胎细胞的性染色体为XX时，生殖分化为卵巢。


　　从第7周开始，含有原始生殖细胞的增厚表皮再度增生，并向深层间充质内突入。这种含有生殖细胞的上皮条索，因构成将来的卵巢皮质，故称之为皮质索(cortical cords)，又称次级性索。随着皮质索的不断发育，初级性索所形成的髓质索则逐渐向深部退缩、消失，偶于卵巢门处留下上皮细胞索的痕迹，称为卵巢网。


　　而皮质索内的原始生殖细胞分化增大为初级卵母细胞。第16周时，皮质索与表皮上皮脱离，呈一个个细胞团，即原始卵泡。每人原始卵泡中央有一个初级卵母细胞。周围有表面上皮分化来的一层卵泡细胞(follicular cell)，其外表有间充质来源的膜细胞(theca cell)表面上皮。


　　（3）卵巢的发育


　　1月胚


　　原始生殖细胞作为卵巢内繁殖分裂的干细胞迁移到生殖嵴，约700—1000个原始生殖细胞定居卵巢，并改称卵原细胞。该细胞对卵巢的发育起诱导作用。


　　2月胚


　　卵原细胞集群的形成(60万个卵原细胞)


　　2-3月胚胎


　　卵原细胞集群及初级卵母细胞群的形成。初级卵母细胞开始第一次成熟分裂，并停留在分裂前期。


　　4-5月胎


　　卵母细胞期，是初级卵母细胞发育的重要阶段。亦是卵原细胞退化的高峰期。皮质深部内含有约200万卵原细胞和480万初级卵母细胞。


　　6月以上胎


　　原始卵泡开始向皮质浅层移行，皮、髓质交界处开始出现退化的囊状卵泡。


　　出生前


　　以初级卵母细胞为中心的初级卵泡可达100万个。可见各发育阶段的卵泡及退化卵泡。


　　2.女性生殖管道的发生、发育


　　（1）阶段
　　人胚6周时，不论男女均具有两套生殖管道始胚，即中肾管(Wolff duct)和副中肾管(Mullerian duct)。
　　(2) 性分化阶段
　　在女性胚胎，左右副中肾管其颅端向腹腔开口处扩大，形成输卵管及伞端开口。其下段及尾端向内下方延伸并从中肾管腹侧跨越，两管在中线紧密相贴、融合，其间最初有膈，后消失并共同构成子宫管,同时向两侧形成褶,构成子宫阔韧带。
　　副中肾管左右合并后的尾端并不在尿生殖窦开口，而是形成一实性突起，突向窦壁，使窦内面形成一小隆起，称米勒氏结节。而米勒氏结节表面的尿生殖窦内胚层，则向副中肾管尾端增生，形成一细胞团，称窦阴道球，其发育成阴道上皮板(vaginal epithelial plate)并中空腔隙化，构成阴道穹窟、阴道，其与尿生殖窦腔间的膜性结构，即为处女膜。
　　另有观点认为，阴道上4/5亦来自副中肾管，下1/5来自阴道板(子宫阴道原基说)。亦有人认为阴道上2/3起源于副中肾管，下1/3起源于泌尿生殖窦。
　　一般认为，输卵管、子宫上皮及腺体起源于副中肾管，其周围结缔组织与肌组织则来自周围的间充质。
　　(3) 生殖管道性分化机制
　　在胚胎发育中，中肾管(以后分化为附睾管、输精管、精囊管、射精管)的存留，必须有睾丸间质细胞产生的雄激素的作用，否则会自然地退化消失。
　　而副中肾管的退化消失则必须有睾丸支持细胞产生的抗副中肾管激素(Jost factor or anti-Mullerian duct hormone) 的作用，否则其自然存留。其退化或存留与否与卵巢无关。
　　（4）中肾管的退化结构
　　中肾管是男性生殖管道的原基。在女性，中肾管退化消失，一部分中肾小管残余物存留卵巣系膜中，可在阔韧带、子宫壁或阴道壁上形成囊性结构。
　　3. 外生殖器的发生、发育
　　在人胚第4周，生殖结节形成。继续发育则成初阴。女胎在第9-12周时，阴蒂及大小阴唇稚形形成。
二、 女性生殖系统先天性畸形的发生
　　1. 外阴发育异常
　　(1) 先天性女阴畸形
　　少见。常与女性两性畸形、女性尿道下裂与泄殖腔分离不全并存。先天性无女阴患者可以有内生殖器，如早孕妇女(12w左右)接受孕激素药物，可出现女融合异常。
　　(2) 无孔处女膜
　　最常见的外阴发育缺陷。由于外阴分化过程中生殖褶形成的处女膜未与阴道贯通所致。多数情况下，无孔处女膜仅单独存在，而子宫、输卵管、卵巢正常。
　　(3) 处女膜强直
　　处女膜及处女膜环强直、坚韧。
　　(4) 阴蒂肥大
　　常为不孕的伴发症状。最常见的阴蒂肥大同时伴有两性畸形，如肾上腺皮质增生或肿瘤、卵巢男性细胞肿瘤、卵巢肿瘤可分泌雄性激素者。女性性腺发育不良者亦可伴有阴蒂肥大。
　　2. 阴道发育异常
　　(1) 先天性无子宫无阴道
　　当苗勒氏管缺如时，常出现阴道上2/3不发育。同时伴有无子宫、无输卵管，而卵巢发育正常。如尿生殖窦发育正常，则前庭阴道位置可有一凹陷或很短的管腔。
　　(2) 先天性无阴道
　　系副中肾管和泌尿生殖窦发育完全停滞所致。常伴有子宫双侧残痕或未腔化的子宫和发育不良的输卵管。少数情况下亦可伴有发育较正常的子宫甚至有月经潴留。值得注意的是该类患者常伴有肾和泌尿道畸形，如多囊肾、孤立肾、马蹄肾、异位肾及输尿管畸形，乃至脊柱、躯干发育异常等。
　　(3) 阴道横膈
　　较少见。在阴道形成过程中，任何部位的组织腔化受阻均可残留下一层粘膜样组织，其厚薄不一，两侧均覆以鳞状上皮组织，构成阴道膈膜。最常见发生的部位，是苗勒氏管尾端与尿生殖窦相融合处，即阴道中下1/3处。
　　阴道横膈可分完全型和部分型。完全型临床表现与处女膜闭锁相似，而部分型常於婚后或分娩时发现。
　　(4) 阴道纵膈
　　当中上段的输卵管、子宫、子宫颈均已形成后，两侧的苗勒氏管尾端如融合不全，阴道部位膈组织吸收受阻，则出现阴道完全型纵膈或不全型纵膈。纵膈可位于正中或偏于一侧。也有少数阴道纵膈仅位于阴道的下1/3。
　　(5) 阴道僵硬
　　系先天性阴道壁硬化性纤维肌肉带形成所致。由于限制了阴道壁的弹性扩張，可导致性交困难、不孕和难产。
　　3.输卵管、子宫发育异常
　　(1) 子宫输卵管单侧缺如
　　患者阴道、子宫颈发育正常，但子宫体狭长，只有一条输卵管。由一侧苗勒氏管上段发育而成。
　　(2) 子宫输卵管发育受阻
　　苗勒氏管发育不良或未发育，故只有子宫与输卵管的残痕。多伴随无阴道。发育不良者，子宫呈幼稚型，常伴有阴道，卵巢多正常，故有女性第二性征发育而无月经。
　　(3) 输卵管过长或肌层、粘膜上皮细胞发育不良
　　(4) 子宫畸形
　　类别
　　部分纵膈子宫(uterus subseptus unicollis)
　　单颈纵膈双子宫(uterus septus duplex)
　　双阴道双宫颈纵隔子宫(uterus septus duplex with double vagina)
　　宫颈闭锁(herniated level of cervix)
　　单宫颈双角子宫(uterus bicornis unicollis)
　　双阴道双宫颈双子宫(uterus didelphys with double vagina)
　　单阴道双宫颈纵膈双角子宫(uterus bicornis septus)
　　单角并非交通残角子宫(uterus bicornis unicollis with one 　unconnected rudimentary horn)
　　单角子宫(uterus unicornis)
　　非交通双角子宫并无阴道(uterus acollis with absence of vagina)
　　交通性纵膈子宫并宫颈阴道纵隔(uterus communications septus, cervix septus, vagina septus)
　　交通性双角子宫并双宫颈阴道纵隔单侧闭锁(uterus communications bicornis, cervix duplex, vagina septus unilateralis atretica)
　　交通性双角子宫并双宫颈阴道纵隔(uterus communications bicornis, cervix duplex, vagina septus)
　　交通性纵膈子宫并双宫颈阴道纵隔(uterus communications septus, cervix duplex, vagina septus)
　　交通性双角子宫并宫颈纵隔单阴道(uterus communications bicornis, cervix septus, vagina simplex)
　　为了便于理解，我们可以按以下顺序推论：
　　无子宫
　　两侧副中肾管没有发育，其尾端也未与尿生殖窦融合贯通，双侧卵巢发育良好，故第二性征发育良好，但无月经。
　　始基子宫(痕迹子宫)
　　两侧副中肾管汇合后即停止发育。多数情况下呈萌芽子宫状态，无宫腔，即使有也无月经。常伴无阴道。
　　幼稚子宫
　　两侧副中肾管汇合后发育到一定程度即停止，
　　子宫发育不良，呈幼稚状态，宫颈长而宫体小。可无或有少量月经。
　　始基角子宫(残角子宫)
　　一侧副中肾管发育成单角子宫，另一侧发育不全呈一残角子宫。残角子宫有或无宫腔，通常与另一单角子宫腔不交通，宫体可游离或以纤维带连接。
　　单角子宫
　　一侧副中肾管发育而成。另一侧副中肾管未发育，故呈子宫残迹及未发育的输卵管。常伴同侧的泌尿道、肾脏畸形。
　　双子宫
　　两侧副中肾管未完全融合，各自发育成子宫，各自有一条输卵管。双子宫可以是对称性的，亦可是不对称性的。可以是单宫颈单阴道，亦可是双宫颈单阴通或双宫颈双阴道。多于孕检、人工流产或分娩时发现。超声检查有其特点。
　　纵隔子宫
　　两侧副中肾管融合不全，使子宫腔被未吸收的纵膈分隔，子宫多具正常外形。子宫内的纵膈可以是完全性或是不完全性。
　　双角子宫及鞍形子宫
　　表现为子宫底部的一小段纵膈融合不全，轻者为鞍形，重者则呈双角型。
　　4.性腺发育不全
　　(1) 先天性卵巢发育不全综合征(Turner syndrome)
　　该类患者染色体核型为45,X0,原始生殖细胞存在并可迁移到未分化的性腺。由于性染色体只有一个X，故初级卵母细胞成熟分裂时不能停滞在网线期，而直接快速成熟消失了。造成出生后卵巢内无卵母细胞，卵巢呈结缔组织条索状。
　　该综合征在成活女婴中发生率为1:2500，表现为女性，原发闭经，外生殖器幼稚，第二性征缺失，体型矮小，宽胸，面容呆板，蹼颈。
　　(2)性腺不发育(true gonadal dysgenesis)
　　患者无染色体数目和结构上的异常。由于某种原因导致不发生原始生殖细胞或原始生殖细胞不迁移至性腺，所以性腺不发育。由于没有睾丸，中肾管退化。而副中肾管和外生殖器发育为女性，但出生后生殖系统不再发育，停滞在幼稚状态。
　　5.性分化异常
　　指由于性染色体核型异常所造成的性腺和第一、二性征发育畸形。
　　(1)真两性畸形(true hermaphroditism)
　　患者染色体核型多数为46,XX，亦有报道46,XY和嵌合型46,XX/46,XY等。外阴同时存在阴茎和阴道，有时难辨男女。性腺则同时具有卵巢和睾丸，两者或单独存在，或在同一腺体内，称之为卵睾。患者可有月经和性生活，但不能妊娠。
　　(2)女性假两性畸形(female pseudohermaphroditism)
染色体核型正常。常见于先天性肾上腺皮质增生症、21a羟化酶缺陷型病例。由于胚胎期肾上腺分泌大量雄激素及其前体物质而诱发女婴泌尿生殖窦发育畸形。临床表现为阴蒂肥大、生殖褶融合和女性性器官发育不良、男性化特征、原发性闭经、性交困难和不孕。
　　(3)男性假两性畸形(male pseudohermaphroditism)
　　或称睾丸女性化综合征(testicular feminization syndrome)
　　染色体核型为46,XY,常见于5a还原酶(5a-reductase)缺陷或雄激素受体缺乏所致靶器官和组织对雄激素不敏感，男性性分化停滞而被动地造成女性外阴和阴道分化畸形。
　　表现为社会性别或精神性别为女性，身材颀长、乳房发育良好，原发闭经、无阴毛、阴道为盲端、无子宫及输卵管。性腺为发育不良的睾丸、或腹睾、隐睾或睾丸下降至大阴唇内。女性婚后不育。
　　6.泌尿生殖管道退化遗痕
　　(1)卵巢冠(epoophoron)
　　中肾管及中肾小管残迹，相当于男性的附睾管与输出小管。存在于卵巢和输卵管之间。新生儿常见有卵巢冠囊肿，2岁后吸收退化。成年妇女不应存在。
　　(2)囊状附件(appendix vesiculosa)
　　位于输卵管伞端附近的囊状小体，为中肾管颅端的退化残迹
　　(3)卵巢旁体(paroophoron)
　　位于子宫与卵巢之间的阔韧带内，来源与卵巢冠相同。两者统称Rosemuller body/gland/organ。
　　(4)Gartner管(Gartner duct)
　　中肾管退化痕迹，相当于男性输精管。沿子宫、子宫颈、阴道侧壁分布，呈多发小囊状，可相互交通。
　　(5)Walthard上皮巢(Walthard epithelial nests/inclusion/islet)
　　残留于卵巢门的中肾小管。其异常增生，称为Brenner tumor。
　　(6)Morgagni 囊泡 (hydatid of Morgagni)
　　副中肾管颅端残迹，多见于输卵管伞端边缘，呈小的透明囊泡。
三、 女性生殖系统发育异常与不孕、不育
　　概念
　　不孕(infecundity or sterility):没受孕能力，不可能生育下一代。
　　不育(infertility):有受孕能力，但生育下一代的能力有限。
　　原发不孕(primary infecundity):一对夫妻暴露于妊娠危险(希望妊娠、未避孕、正常性生活)中2年或2年以上而未能妊娠者。
　　继发不育(secondary infertility):有妊娠史，暴露于妊娠危险中2年或2年以上而未能再次妊娠者。哺乳期闭经不计在此时间内。
　　妊娠荒废(pregnancy wastage):可以受孕，但不能生育活婴。
　　1、外阴、阴道和宫颈性不孕
　　（1）女膜闭锁或无孔处女膜
　　临床表现
　　青春期前多无症状；
　　青春期后“原发闭经”；
　　周期性下腹疼痛，且发病初期症状逐渐加重；
　　下腹包块；
　　妇科检查
　　无处女膜
　　经期就诊时，处女膜呈蓝紫色，且膨出有张力
　　肛诊可扪及直肠前方包块
　　B超诊断有价值(阴道积血、宫腔积血、输卵管积血、腹腔积血)
　　处理
　　处女膜切开术
　　（2）处女膜强直
　　临床表现
　　性生活困难或难以完成，可不孕
　　妇科检查
　　处女膜厚韧，无弹性
　　处理
　　机械性扩张
　　处女膜切开术
　　（3）阴道发育异常
　　包括先天性无阴道、阴道横膈、阴道纵膈、阴道部分闭锁及阴道僵硬等。
　　临床表现
　　原发闭经
　　周期性下腹疼痛或痛经
　　性交不能
　　不孕、流产、早产、难产、产后大出血
　　检查及诊断
　　病史很重要，重点询问临床症状、个人发育史、月经及性生活史，发现其间的关系。
　　除妇科检查外，可借助B超、碘油造影明显诊断。同时应行静脉肾盂造影，除外泌尿系统畸形。
　　治疗
　　先天性无阴道无子宫或伴有痕迹子宫和输卵管发育不全者属无生育能力，临床治疗仅为解决性生活障碍。可於婚前一段时间行阴道成形术。少数无阴道、宫颈正常并子宫积血者在阴道成形术时，应将宫颈置于人工阴道的顶端以便经血流出；而对无阴道无宫颈而子宫积血者则应将子宫切除。
　　阴道膈膜有碍于性生活、受孕及分娩者，应手术切除之。阴道僵硬则于阴道中段作放射状切开以松解坚硬的纤维索带。
　　(4)宫颈发育异常
　　包括宫颈缺如(absence of cervix)、双宫颈畸形、先天性宫颈管狭窄　　(diethyl stilbestrol—DES Syndrome)及先天性宫颈延长症等。
　　临床表现
　　不孕伴有宫颈缺如、畸形、延长及狭窄。
　　诊断
　　主要依赖影像学检查
　　治疗
　　宫颈缺如无理想治疗方法。双宫颈可手术矫治。宫颈延长可切除部份宫颈。狭窄则可行扩张治疗。治疗同时应注意矫治并存之子宫畸形，调节卵巢切能，否则难达妊娠之目的。
　　(5)性分化异常
　　临床表现：女性真两性畸形；两套发育不良的外生殖器；两套位置异常的性腺；月经、性生活、不孕；
　　女性假两性畸形
　　发育异常的外阴：阴蒂肥大、生殖褶融合、女性生殖器发育不良；男性化特征；原发闭经；性交困难；不孕。
　　男性假两性畸形：社会性别为女性、身材颀长；乳房发育好、阴道为浅盲端、无子宫及输卵管；男性性腺，发育不良；原发闭经、不孕。
　　诊断：病史及妇科检查
　　母亲妊娠、内分泌及药物治疗史；患者发育、月经、性生活史。妇检可发现生殖器发育异常。
　　医学影像学检查
　　B超、CT、核磁共振等影像检查，确定生殖器结构及性腺位置。静脉肾盂造影除外泌尿系统畸形。
　　细胞遗传学检查
　　染色体核型分析、带型分析及性染色体检查。确定患者遗传学性别和性腺类别，指导临床进行性别选择及决定性腺去留。
　　真两性畸形：80% 46,XX 20% 46,XY或嵌合体
　　假两性畸形：46,XY
　　男性假两性畸形：46,XY
　　内分泌检查：包括FSH、LH、P、E2、PRL、T、DHT、T3、T4、17KS、　　　　　17OHCS及GnRH试验、地塞米松抑制试验、ACTH试验等。
　　细胞分子生物学检查
　　靶器官组织雄激素受体检测
　　腹腔镜或剖腹探查
　　观察内生殖器及性腺特征，组织活检。
　　治疗：
　　真两性畸形
　　依据染色体核型及性腺结构类别，原则上切除卵睾和发育不良、位置不正常的性腺，保留卵巢。激素替代，恢复月经，促进第二性征发育。罕有妊娠者。
　　假两性畸形
　　先天性肾上腺皮质增生症应早发现早治疗，终生予地塞米松。青春期予雌孕激素人工周期治疗，手术矫正外阴畸形。婚后予促排卵指导妊娠。
　　男性假两性畸形
　　切除睾丸，阴道成形，可予激素替代。无生育能力
　　1、子宫性不孕
　　引起不孕的机制
　　(1)由于容受性差，精子不能在子宫内获能和受孕；
　　(2)宫腔形态异常，不利于孕卵的着床和发育；
　　(3)伴有卵巢功能低下，子宫内膜发育不良，从而影响受孕、胚胎发育；
　　(4)子宫肌层发育不良，不能容受大月份妊娠，导致流产、早产；
　　(5)子宫形态异常，不利于胎盘附着，可引起胎位异常、IUGR、早产。
临床表现
　　(1)原发闭经、月经不调；
　　(2)原发不孕或继发不孕；
　　(3)生殖道畸形；
　　(4)生殖器和乳房发育不良；
　　(5)卵巢功能低下；
　　(6)性交困难和性功能低下；
　　(7)经血潴留；
　　(8)盆腹腔包块；
　　(9)病理性妊娠或正常妊娠分娩史；
　　(10)泌尿系统异常。
　　诊断
　　(1)病史、症状、体征；
　　(2)医学影像学检查；
　　(3)内窥镜(endoscopy)；如腹腔镜(laparoscopy)、宫腔镜(hysteroscopy)
　　(4)内分泌功能检查；
　　(5)遗传学检查。
　　治疗
　　(1)矫治生殖系统畸形
　　矫治阴道纵膈、横膈并予成形；子宫纵膈切除切开术及宫腔成形术；残角子宫切除术；双角及鞍形子宫矫形术等。
　　(2)矫治泌尿道畸形
　　如切除多囊肾、矫治泌尿生殖窦畸形等。
　　(3)促进生殖器官发育
　　性激素人工周期疗法、促排卵疗法、其他内分泌功能调节治疗等。
　　(4)加强孕期保健
　　休息、营养、保胎药物、抑制宫缩等。
　　(5)分娩期处理
　　提前入院待产，放宽手术助产指征
　　(6)预后
　　子宫畸形自然妊娠率低，孕期及产时异常率明显增高，属高危妊娠。子宫矫形术后妊娠者，子宫自发破裂及产时破裂机率增加。
四、与生殖系统畸形伴存的泌尿系统异常
　　从生殖、泌尿系统发生学的角度来看, 中肾的发生明显早于生殖嵴的发生。在人胚第4周原始生殖细胞开始迁徙到生殖嵴部位时，中肾管、中肾小管及肾小球等结构已经形成, 到第6周时副中肾管才形成。所以,目前的观点认为中肾的形成可能对生殖腺的发生起诱导和参与作用。
　　从另一角度来说，泌尿系统发育异常可能先于生殖系统异常，是否可能是生殖系统发育异常的诱因尚难定论。